刘休字弘明，沛郡相县人。起初做驸马都尉，宋明帝做藩王时，刘休为湘东国常侍，不被明帝赏识。承袭祖父的爵位封为南乡侯。他的朋友陈郡人谢俨和丞相刘义宣造反，刘休被牵连办罪，囚禁在尚方监狱。孝武帝去世后，才被放出。
泰始初年，诸州反叛，刘休平时能占卜，知道明帝要获胜，于是便静处不参与异谋。刘休被关在尚方狱中时，尚方令吴喜很喜爱他的才能，后来他便投靠了吴喜，做吴喜辅师府的录事参军。吴喜把他进献给明帝，得以常在左右，被任命为桂一一王征北参军。
明帝很有些爱好，尤其嗜好饮食。刘休有很多手艺，以至于烹调，无不熟知，于是受到亲近和欣赏，常在殿内值勤。后宫怀孕的妇人，明帝让他占卜是男是女，无不灵验。明帝憎恨妇人嫉妒，尚书右丞劳彦远因为善于下棋受到亲近，他的妇人因为嫉妒弄伤了他的脸，明帝说：“我来给你处理，怎么样？”劳彦远很随便地就答应了。当天晚上，明帝便赐药杀死了他的妻子。刘休的妻子王氏也好嫉妒，明帝听说后，给刘休赐了一个妾，下令对王氏打二十大棍。命令刘休在宅后开一个小店，让王氏亲自去卖皂荚扫帚，以此来羞辱她。刘休就是这样地受到亲近。
不久任命他为员外郎，兼辅国司马，中书通事舍人，带南城令。后来做都水使者，南康相。他善于谈论政治问题，而在郡中却没有特殊政绩。齐朝建元初年，为御史中丞。很快他就上奏说：“宋朝历年六十，做过这个职务的有五十三人，计算他们在位的年月，不过一年多点。我承恩前去充数，现在想请求退休。”建元四年，调任豫章内史，去世。
宋朝末年，造出了指南车，高帝因为刘休有思维能力，派他与王僧虔共同监督试验。又在元嘉时期(424～453)，羊欣很重视王子敬的正隶书，世人共同崇尚，王右军的书体受到轻视，不再被看重。到了刘休才爱好右军技法，因此大大流行起来。